Протеинкиназа
Страница 3

Повышение уровня ионизированного Са+ внутри клетки при открывании Са-каналов может способствовать снижению в ней содержания цАМФ за счет активации Са – КМ-зависимой фосфодиэстеразы и по принципу отрицательной обратной связи приводить к переходу Са-каналов в неактивное состояние. Введение в нейрон теофиллина замедляет процесс ослабления Са-проводимости. Таким же влиянием на кальциевую проводимость обладают ингибиторы кальмодулина, например трифтазин.

Таким образом, функционирование Са-каналов прямо регулируется протеинкиназой А, осуществляющей фосфорилирование их белковых компонентов, а также опосредованно контролируется гормонами, медиаторами и другими факторами, вызывающими или активацию аденилатциклазы, или ее ингибирование. При нарушении фосфорилирования каналы быстро теряют способность активироваться под действием изменения трансмембранного электрического поля. В течение некоторого времени это состояние является обратимым и фосфорилирование снова переводит каналы в рабочее состояние либо изменяя кинетику их активации, либо включая ранее неактивные каналы. При длительном нарушении цАМФ-зависимого фосфорилирования каналы подвергаются необратимым изменениям.

Дополнительный путь для токов Са+ внутрь клетки могут образовывать хемоуправляемые каналы, непосредственно активируемые медиаторными веществами в ответ на их взаимодействие с рецепторами. В отличие от электроуправляемых Са-каналов время жизни этих каналов существенно больше, однако относительное количество ионов, переносимых через хемоуправляемые каналы, вероятно, невелико по сравнению с электроуправляемым путем. По ряду данных хемоуправляемые каналы полностью инактивируются при увеличении внутриклеточного содержания цАМФ.

Заслуживает также рассмотрения участие цАМФ в К- и Na-проводимости мембраны.

Известно, что болевое раздражение усиливает рефлекс втягивания жабры у моллюска эплизии за счет модуляции секреции передатчиков сенсорными нейронами. Повышение чувствительности происходит за счет снижения К-проводимости и соответствующего увеличения продолжительности потенциала действия, в результате чего усиливаются Са-рефлекс и экзоцитоз. Болевое раздражение вызывает выделение серотонина "облегчающим" нейроном в окончаниях сенсорных нейронов. Серотонин, в свою очередь, увеличивает синтез цАМФ, активность протеинкиназы А и степень фосфорилирования белка, тесно связанного с К-каналом. В результате происходит закрытие канала. Блокада К-каналов приводит к тому, что приходящий в нервное окончание потенциал действия спадает медленно: "продленные" потенциалы действия удерживают потенциал-зависимые Са-каналы в открытом состоянии, вследствие чего приток ионов Са возрастает. Это, в свою очередь, ведет к опорожнению большего числа синаптических пузырьков. К блокаде К-каналов приводит также добавление АТФ и К-субъединицы протеинкиназы А в мембранные препараты нейронов; добавление протеинфосфатазы обусловливает открывание К-каналов.

Электрозависимые Na-каналы ответственны за формирование потенциала действия в возбудимых мембранах. Установлено, что в синаптосомах мозга а-субъединица №^каналов, играюшая центральную роль в функционировании этих каналов, фосфорилируется как эндогенной, так и экзогенной протеинкиназой А. Фосфорилирование приводит к ингибированию активированного нейротоксинами входящего Na-тока. Таким образом, активность Са-каналов, К-каналов и Na-каналов нейронов модулируется под действием протеинкиназы А и / или через изменение скорости их дефосфорилирования протеинфосфатазами.

Отметим, что протеинкиназа А в нервной ткани регулирует также чувствительность р-адренорецепторов к агонистам. Так, десенситизация этих рецепторов коррелирует с их цАМФ-зависимым фосфорилированием. Установлена также регуляция А-киназой биосинтеза самих р-агонистов. Эта регуляция осуществляется с помощью цАМФ-зависимого фосфорилирования тирозингидроксилазы – узлового фермента биосинтеза катехоламинов. Такое фосфорилирование может быть составной частью механизма ускорения биосинтеза катехоламинов в ответ на нервный импульс или секрецию нейромедиаторов в нервной ткани в условиях in vivo,

Остановимся на роли цАМФ и еще одного вторичного посредника – 2', 5'-олигоаденилата в регуляции пролиферации и дифференцировки нервных клеток. 2–5А – это олигонуклеотид, состоящий из нескольких остатков АМФ, связанных 5'-фосфодиэфирной связью. В клетке существуют 2 фермента, обеспечивающие определенный уровень 2–5А. Олигосинтетаза – фермент биосинтеза 2–5А, активен лишь в присутствии двуспиральной РНК; молекулярная масса – 100–105 кД. 2'-Фосфодиэстераза гкдролизует 2–5А до АМФ и АТФ, молекулярная масса этого фермента около 40 кД.

Чтобы оценить биохимическое и физиологическое значение процессов образования 2–5А, необходимо остановиться на механизмах подавляющего влияния цАМФ на пролиферативный статус нервных клеток. Так, действие ряда факторов, в частности фактора роста нервов, а также повышение уровня цАМФ, вызванное теофиллином или дибутирил-цАМФ, приводит к остановке деления и дифференцировке этих клеток. Действие теофиллина в отличие от фактора роста нервов или дибутирильного аналога цАМФ носит кратковременный характер. Повышение концентрации цАМФ в результате ингибирования фосфодиэстеразы под действием теофиллина, как и в случае фактора роста нервов и дибутирил-цАМФ, приводит к блокаде активного деления и дифференцировке нервных клеток. Однако в дальнейшем падение активности фосфодиэстеразы, обусловленное теофиллином, и соответствующее увеличение уровня цАМФ компенсируется индукцией биосинтеза этого фермента. Именно этим и объясняется кратковременное действие теофиллина.

Страницы: 1 2 3 4


Интересное на сайте:

Структурные уровни организации материи (микро-, макро- и мегамир)
В физике на основе пространственно-временных характеристик выделяют 3 уровня организации материи. Микромир — мир предельно малых, непосредственно не наблюдаемых микрообъектов, пространственная размерность которых исчисляется от 10-8 до ...

Дыхательная система
Для пресмыкающихся характерно дыхание всасывающего типа путем расширения и сужения грудной клетки при помощи межреберной и брюшной мускулатуры. Попавший через гортань воздух поступает в трахею — длинную дыхательную трубку, которая на конц ...

Образование белков
Две главные проблемы касающиеся сборки мембранных белков. 1. Все закодированные в ядре белки синтезируются общим пулом рибосом. В связи с этим возникает вопрос: как отдельные мембранные белки доставляются к месту назначения? Чем отличают ...