Фосфодиэстераза

В прекращении сигнала цАМФ участвуют фосфодиэстераза, гидролизующая этот нуклеотид до АМФ. В противоположность аденилатциклазе фосфодиэстераза – преимущественно растворимый фермент. В то же время активность фермента обнаружена во фракциях саркоплазматического ретикулума, митохондрий и ядер.

Циклонуклеотидактивируемая фосфодиэстераза гидролизует как цАМФ, так и цГМФ, при этом под действием цГМФ ускоряется гидролиз цАМФ и наоборот, что свидетельствует о положительной кооперативности двух активных центров. Несомненна роль фермента в проведении нервного импульса: так, в постсинаптической мембране нервной ткани обнаружен необычайно высокий уровень фосфодиэстеразы цГМФ.

Для фосфодиэстеразы характерно наличие множественных форм. Эти формы различаются как по молекулярной массе, так и по сродству к одному и тому же и к различным циклическим нуклеотидам. В целом, сродство к циклическим нуклеотидам у фосфодиэстераз в 100–1000 раз ниже, чем у протеинкиназ А и G, поэтому при ускорении синтеза нуклеотидов сначала происходит насыщение циклическими нуклеотидами регуляторных центров киназ и лишь затем – гидролиз цАМФ и цГМФ фосфодиэстеразами.

В мозге содержатся Са-кальмодулинрегулируемые формы как цАМФ-синтезирующего, так и цАМФ-гидролизующего ферментов. Са-кальмодулинзависимая фосфодиэстераза представляет собой гомодимер, состоящий из субъединиц с различной молекулярной массой у разных изоформ фермента. Ограниченный протеолиз субъединицы 60 кД приводит к появлению фрагмента с Мг = 36 кД и необратимой активации фосфодиэстеразы. Фрагмент 36 кД более не активируется кальмодулином. Следовательно, субъединицы фосфодиэстеразы включают 2 фрагмента: каталитический и регуляторный.

Анализ регуляторных свойств фосфодиэстеразы в нервной ткани свидетельствует о тесном сопряжении между цАМФ- и Са-зависимыми системами внутриклеточной сигнализации; это сопряжение может модулироваться с помощью изоферментов фосфодиэстеразы. Так, в мозге быка найдены 2 изоформы Са-КМ-зависимой фосфодиэстеразы, состоящей из субъединиц с Мг = 60 и 63 кД. Изофермент с субъединицами 60 кД может быть фосфорилирован цАМФ-зависимой протеинкиназой, что приводит к уменьшению сродства фосфодиэстеразы к кальмодулину. Дефосфорилирование этого изофермента осуществляет Са-КМ-стимулируемая протеинфосфатаза; при этом восстанавливается чувствительность фосфодиэстеразы к кальмодулину.

В отличие от изофермента с субъединицами 60 кД фосфорилирование изоформы фосфодиэстеразы с субъединицами 63 кД осуществляется Са-КМ-зависимыми протеинкиназами. Это фосфорилирование также приводит к потере чувствительности фосфодиэстеразы к кальмодулину и "обращается" Са-КМ-стимулируемой протеинфосфатазой с восстановлением чувствительности фосфодиэстеразы к КМ. Очевидно, такой механизм регуляции фосфодиэстеразы реализуется в мозге in vivo, несмотря на очень высокую, "насыщающую" концентрацию в нем КМ. Фосфорирование снижает сродство фермента к КМ и обусловливает зависимость его активности от физиологических концентраций Са+.

В нервной ткани, таким образом, существует тесная взаимосвязь между двумя системами вторичных посредников, Са+ и цАМФ, осуществляемая посредством цАМФ- и Са-зависимого фосфорилирования-дефосфорилирования различных изоферментов фосфодиэстеразы цАМФ. Эта взаимосвязь может модулироваться также различным сродством к Са+ аденилатциклазы, фосфодиэстеразы, протеинкиназы и фосфатазы. Так, аденилатциклаза мозга активируется гораздо более низкими концентрациями Са чем фосфодиэстераза.

Кроме циклических нуклеотидов, Са+ и ограниченного протеолиза фосфодиэстеразу активируют также полианионы, фосфолипиды, жирные кислоты. Ингибиторами или активаторами фермента являются многочисленные фармакологические вещества. Фосфодиэстераза является более "удобной" мишенью для действия лекарственных препаратов, чем аденилатциклаза, так как менее специфична в отношении эффекторных влияний. Мощными ингибиторами фосфодиэстеразы являются производные ксантинов – ингибирование осуществляется блокадой аллостерического центра связывание нуклеотидов.


Интересное на сайте:

Виды ГМО
Генетически модифицированные организмы появились в конце 80-х годов двадцатого века. В 1992 году в Китае начали выращивать табак, который "не боялся" вредных насекомых. Но начало массовому производству модифицированных продуктов ...

Локализация ганглиозидов в головном мозге
Ганглиозиды обнаружены фактически в каждом типе клеток и большинстве субклеточных образований ЦНС, На долю собственно митохондрий приходится менее 5% ганглиозидов, на долю миелина – 28,5, а на нервные окончания – более 67%. Основным мест ...

Гигиенические требования к организации сна школьников и подростков
Для сна, так же как и для других режимных моментов, в распорядке дня детей предусматривается определенное время. Под гигиенически полноценным сном понимается сон, имеющий достаточную для возраста продолжительность и глубину с точно устан ...